Photo by Stoica Ionela
Quale definizione possiamo dare alla voce “ricerca e sviluppo” nel contesto farmaceutico e biotecnologico? E’ l’insieme di tutte quelle attività e processi speculativi e sperimentali, separati dalle attività produttive e commerciali, che sono destinate alla identificazione ed allo sviluppo di nuovi prodotti o nuove tecnologie, finalizzate agli obiettivi di impresa.
Ricerca e sviluppo sono fasi sequenziali nel tempo, distinte tra loro per le finalità che si propongono e quindi per le differenti metodologie adottate, per le specifiche attitudini culturali e per la professionalità degli addetti.
La “ricerca” può essere definita come quell’insieme di attività speculative e sperimentali che tentano di convertire un’osservazione, un’idea o un’invenzione di tipo soggettivo in conoscenza oggettiva”. Rientrano in questo ambito i programmi per identificare nuove molecole dotate di proprietà farmacologiche, siano essere scaturite da osservazioni sul campo o da ipotesi.
Lo “sviluppo”, invece, riguarda l’insieme delle attività sia speculative che sperimentali, amministrative, regolatorie, legali e commerciali, che consentono ad un potenziale farmaco di essere registrato, prodotto su scala industriale e commercializzato. [member]
Sappiamo che nel raffronto dei costi, tra Ricerca e Sviluppo quelli maggiori sono nello Sviluppo. E in questo ambito, la Fase 3 è quella che ha il costo di gran lunga maggiore. In effetti i costi di Discovery sono limitati, dato anche l’accesso a sistemi innovativi sia accademico sia aziendale attraverso il network informativo e la disponibilità di tecnologie. L’investimento sulla preclinica, tossicologica o farmacologica, è importante ma relativo. Sono le fasi di Development, ed in particolare le fasi 2 e 3, che attraggono i maggiori investimenti. Di qui l’importanza di poter decidere prima di avviare ciascuna di queste fasi la potenzialità o meno dell’investimento o il blocco dello stesso o la rinuncia a proseguire con perdita degli investimenti precedenti. Ed organizzativamente in tutte queste fasi entrano in gioco non solo le componenti manageriali di R&S, ma anche quelle brevettuali, regolatorie, commerciali, certamente nella cornice strategica societaria che coinvolge valori, capitalizzazioni, azionisti.
Dunque, la Ricerca e Sviluppo, la sua impostazione strutturale connessa all’innovazione, il suo management, la sua integrazione con le altre funzioni aziendali, la sua capacità di networking nella comunità scientifica sono fattori fondamentali senza i quali l’azienda farmaceutica non può sussistere .
In R&S, a livello organizzativo e di contenuti di ruoli, coesistono due visioni di processo: quello orizzontale e quello funzionale.
La visione orizzontale (Discovery – Preclinica – Fasi I,II,III – Registrazione – Lancio) è composta dalle varie fasi sequenziali che si concludono e che permettono all’azienda di decidere se proseguire o meno nel progetto.
La visione funzionale (Sviluppo Preclinico – Sviluppo Farmaceutico Metabolico – Sviluppo Formulativo Analitico – Sviluppo Produttivo – Sviluppo Clinico – Sviluppo Registrativo) costituisce invece la matrice multipla su cui si basa lo sviluppo.
Fonte: Efpia, 2018
Il “Lead” è la molecola dotata di una certa attività biologica verificata sperimentalmente in vitro e un’attività farmacologica sperimentata in vivo. Segue lo sviluppo preclinico iniziale che caratterizza il lead per aspetti tossicologici e farmacocinetici, gli aspetti farmacodinamici e metabolici su animali.
In queste fasi devono avere luogo attività di processo di sintesi per avere il prodotto da studiare anche per la somministrazione umana, con presentazione della documentazione alle Autorità (EMEA, FDA).
Ottenuta l’approvazione da parte delle autorità regolatorie a proseguire, si va alla prima somministrazione nell’uomo, generalmente volontario, sano, previa approvazione del Comitato Etico della struttura clinica in cui si esegue la sperimentazione.
E’ la Fase I che esamina la tollerabilità, gli effetti collaterali, i dosaggi, i profili farmacocinetici e farmacodinamici. Se tutto procede positivamente, si passa alla Fase II per l’efficacia clinica e questa volta nei pazienti affetti dalla patologia cui il farmaco è indirizzato. Il numero dei pazienti è variabile da pochi a qualche centinaio.
La Fase III è costituita da uno o più studi destinati a confermare su di un elevato numero di pazienti l’efficacia certa del prodotto.
Se il processo è positivo, si provvede alla richiesta di registrazione verso le Autorità Regolatorie con un dossier composto da tre grandi capitoli: quello di tipo chimico-fisico, quello preclinico e quello clinico. E’ la procedura definitiva come “Marketing Authorization Application” (MAA) in Europa e “New Drug Application” (NDA) negli Stati Uniti.
A questa visione orizzontale si affianca quella funzionale con almeno sei attività che costituiscono la matrice multipla su cui si basa lo sviluppo.
Preclinica, farmacocinetica, formulazione, produzione, clinica e registrativa sono fasi sequenziali ma perfettamente integrate tra loro. La complessità di queste fasi è gestita da professionalità specifiche e ruoli in un contesto organizzativo di elevata specializzazione.
E’ riconosciuto come il valore della ricerca si misura dal numero di molecole che entrano in sviluppo ed il valore dello sviluppo si misura dal numero di prodotti registrati e dal loro ritorno economico.
Ruoli e specializzazioni
Quello che stiamo cercando di comprendere è sia il sistema organizzativo sia le metodologie di lavoro sia le caratteristiche di chi lavora in R&S all’interno dell’industria del farmaco. E dobbiamo ammettere che ci troviamo dinanzi a un sistema che richiede professionalità elevate, contesti non facili da comprendere, una psicologia di impresa ben differente da quella pubblica. Qui tutto il sistema è organizzato per portare competenze e persone a pianificare, valutare e raggiungere dei risultati nella individuazione e nella disponibilità di nuovi farmaci.
Immaginiamo comunque di entrare nei laboratori di Ricerca e Sviluppo di una azienda farmaceutica e di descrivere brevemente, anche se in maniera incompleta, alcuni dei ruoli o dei mestieri principali e più comprensibili dei ricercatori e di fare questa breve ricognizione partendo dalla ricerca di base, per poi andare sulla ricerca preclinica, su quella clinica, sui regulatory affairs.
Qui vi è il responsabile della ricerca chimica che ha come obiettivo la realizzazione di nuove entità chimiche. E’ normalmente un dirigente che risponde al direttore della R&S. i suoi compiti sono di coordinare le attività idonee a realizzare la sintesi di molecole originali potenzialmente attive.
Deve sviluppare le tecniche e le metodologie relative alla computer chemistry e al molecular modeling.
Deve gestire i laboratori di ricerca chimica e verificare che i ricercatori conducano – secondo metodologia – le sperimentazioni e i test effettuati nonché l’attività inventiva.
Poiché si tratta di un ruolo manageriale, deve anche avere capacità di programmazione, di implementazione e aggiornamento delle Glp e deve essere in grado di supportare o partecipare ai project team nonché di preparare i dossier tecnici ai fini della conformità legislativa.
A lui possono riportare i responsabili di laboratori di ricerca chimica, che sono coloro che conducono direttamente i laboratori dove si realizzano le analisi e le sintesi di molecole potenzialmente attive in un’area terapeutica identificata. E dunque gestiscono le attività sperimentali di laboratorio, confermano la struttura di sostanza sintetizzate – principalmente con analisi spettroscopiche – e ne completano la verifica con la definizione delle caratteristiche chimico-fisiche.
E in questo ambito vi è il responsabile del laboratorio analisi e chimico-fisico. E’ colui che garantisce la caratterizzazione analitica e chimico-fisica di composti e formulazioni per finalità di ricerca e regolamentazione. Quindi coordina tutte quelle operazioni capaci di fornire i dati analitici in relazione ai progetti di Ricerca e Sviluppo in corso. Definisce i nuovi metodi di analisi per migliorare la qualità e la produttività del laboratorio. Garantisce l’approvvigionamento dei principi attivi necessari all’attività di sviluppo e l’aggiornamento della loro documentazione analitica. E’ quello che individua anche i laboratori esterni cui affidare commesse di Ricerca e Sviluppo nel campo analitico.
Sempre in questo contesto della ricerca chimica vi è il responsabile molecular modeling che supporta la ricerca innovativa svolta dalla medicinal chemistry per il disegno di nuove molecole potenzialmente attive. Deve quindi aggiornare le nuove metodologie utilizzate nel drug design e le potenzialità del software relative al molecular modeling.
Dalla ricerca chimica, una volta identificata una nuova entità chimica attiva in un’area terapeutica, passiamo a quell’area in cui vi è il responsabile ricerca farmacologica che deve accertare le proprietà farmacologiche delle molecole sintetizzate attraverso lo sviluppo di idonee metodiche. Deve programmare le sperimentazioni farmacologiche previste dai programmi di ricerca, realizzando gli studi di screening farmacologico, di safety pharmacology e di farmacologia animale. Deve gestire i vari laboratori farmacologici verificando che tutti i passaggi di ricerca siano documentati, specie quelli relativi alle sperimentazioni e test effettuati, anche per quanto riguarda la finalizzazione per i dossier registrativi.
Il responsabile di farmacologia conduce i laboratori che possono riguardare varie aree, come per esempio l’immuno-farmacologia o la neuro-farmacologia o il laboratorio di farmacologia molecolare. Ognuno di questi laboratori ha un suo responsabile. Prendiamo, per esempio, il responsabile del laboratorio di neuro-farmacologia: è colui che deve partecipare alla progettazione e all’impostazione di ricerca nell’ambito del sistema nervoso centrale, coordinando le attività di Ricerca e Sviluppo per individuare molecole e meccanismi di azione finalizzati all’ottenimento di nuovi farmaci in questa area. E’ chiaro che egli deve supervisionare l’attività scientifica dei ricercatori del laboratorio, dando linee di ricerca da sviluppare.
Sempre in questo contesto possiamo avere il Responsabile del laboratorio di biologia farmaceutica che ha la responsabilità di individuare e mettere a punto metodi biologici in vitro e in vivo idonei alla progettazione e allo studio di tecniche di drug delivery e quindi deve gestire servizi di colture cellulari, di citofluorimetria d di microbiologia.
Sempre in quest’area possiamo vedere il Responsabile laboratorio di farmacologia molecolare per la caratterizzazione farmacologia a livello molecolare dei farmaci. E’ lui che deve indicare e mettere a punto nuovi modelli sperimentali, garantire la caratterizzazione del meccanismo d’azione dei farmaci, fornire il supporto verso i project leaders responsabili di progetti R&S e comunque garantire la caratterizzazione del farmacoforo in composti chimici di sintesi attraverso prove funzionali a supporto dei laboratori chimici.
Se poi andiamo nell’area dello sviluppo preclinico possiamo mettere a fuoco varie professionalità tra i ricercatori. Vi è il tossicologo che realizza studi e ricerche di tossicità e safety preclinica per quanto attiene i nuovi farmaci, le nuove formule, le formulazioni farmaceutiche e le nuove indicazioni di farmaci. Egli deve verificare la validità dei risultati sperimentali, la corretta stesura dei rapporti finali, la valutazione dei dossier tossicologici di farmaci da terzi. E’ suo compito fondamentalmente fornire indicazioni sulla possibilità o meno di un’ulteriore sviluppo preclinico di nuovi farmaci. Infatti egli deve fornire la caratterizzazione del profilo tossicologico di farmaci e soddisfare le richieste regolatrici per la successiva sperimentazione clinica e per la registrazione. In sostanza egli deve pianificare e stendere protocolli (incluso il controllo de dosaggi) e coordinare gli studi di tossicologia (mutagenesi, teratogenesi, cancerogenesi.) Deve collaborare nella scelta di CRO qualificate o altri fornitori e deve gestire peraltro lo stabilimento. Normalmente il responsabile di questa posizione deve, tra l’atro, essere un laureato in veterinaria.
Altra figura professionale è quella del responsabile del laboratorio di farmacocinetica e metabolismo che deve pianificare ed eseguire studi necessari per la caratterizzazione e la registrazione di nuovi prodotti. Quindi realizza studi e ricerche di farmacocinetica, sia di tipo preclinico che clinico, e lavora anche su studi per nuove forme e formulazioni farmaceutiche e indicazioni di nuovi farmaci. Poi programma e realizza studi e ricerche di metabolismo e di farmacocinetica animali e umani, gestisce i laboratori di farmacocinetica e garantisce la documentazione relativa alla sperimentazione e test effettuati e svolge tutta l’attività di merito ai fini regolatori, verificando e controllando che l’attività sperimentale dei ricercatori del proprio laboratorio siano nel rispetto delle GLP.
Sempre nella direzione Ricerca e Sviluppo vi è il responsabile tecnologie e formulazioni farmaceutiche che ha il compito di sviluppare la ricerca di nuove tecnologie per la somministrazione di farmaci e di realizzare lo sviluppo farmaceutico e tecnologico di nuove forme e formulazioni farmaceutiche. Egli deve quindi garantire la fattibilità industriale di una formulazione sulla scorta dei dati di scale-up prodotti dal proprio laboratorio. Deve stendere la documentazione farmaceutica ai fini registrativi. Deve definire lo sviluppo preformulativo e formulativo dei progetti di ricerca. E’ suo compito anche effettuare le prove di scale-up e collaborare con la Ricerca e Sviluppo per la definizione di nuovi spunti farmaceutici e supervisionarne l’esecuzione per le prove di fattibilità e di stabilità. Egli deve anche assicurare la fornitura di campioni utilizzati per la sperimentazione clinica.
In questo ambito vi sono varie figure professionali, dal responsabile dello sviluppo formulazioni che realizza nuove forme di formulazioni farmaceutiche e che prepara i campioni di forme e formulazioni per le sperimentazioni farmacotossicologiche e cliniche, al responsabile di tecnologie farmaceutiche che realizza la ricerca e lo sviluppo di nuove tecnologie per la somministrazione di farmaci e per il drug delivery system.
Progredendo nelle fasi di Ricerca e Sviluppo, ci imbattiamo nel responsabile della ricerca clinica che è un dirigente che ha il compito di coordinare le attività di sperimentazione clinica preregistrative per i nuovi farmaci, nuove forme e nuove indicazioni di farmaci. E’ normalmente un medico che stabilisce la strategia dei prodotti in fase di sviluppo clinico (fasi I, II, III), che verifica e controlla i protocolli di studio redatti dai responsabili, che monitorizza e segnala le reazioni avverse riguardanti i farmaci in sviluppo e che implementa e aggiorna le procedure relative alle attività sperimentali in coerenza con le Gcp.
A questa area si riferiscono figure professionali quali il responsabile delle ricerche cliniche che a sua volta coordina i clinical research associates e i clinical monitors.
Il ricercatore clinico è un medico che svolge attività di sperimentazione clinica e quindi redige protocolli di studio, monitorizza e ha contatti con le sedi sperimentali e redige i rapporti ai fini dei dossier registrativi.
Vi è poi, sempre in questo settore, il responsabile della farmacovigilanza che deve garantire la corretta valutazione della sicurezza e più in generale del rapporto rischio/beneficio dei farmaci sia in fasi di sviluppo sia in commercio.
Le figure professionali della ricerca clinica tendono a completare i dati che compongono il dossier registrativo. Il responsabile dei regulatory affairs è, a questo punto, colui che realizza il complesso delle attività regolatrici nell’ambito dei piani di R&S e che coordina tutti i rapporti con le amministrazioni pubbliche sanitarie per la gestione dell’iter dei dossier e delle pratiche sui prodotti. E’ colui che dirige, coordina e controlla l’attività di preparazione e di assemblaggio della documentazione, del materiale e delle informazioni necessarie ai fini regolatori. Egli presenta i dossier alle amministrazioni pubbliche competenti e controlla il corretto svolgimento del relativo iter. E’ anche sua cura coordinare tutte le attività verso l’amministrazione pubblica per quelle autorizzazioni che riguardano anche altri comparti quali l’informazione medico-scientifica.
Abbiamo parlato di ruoli operativi nella ricerca. Evidentemente sono coordinati da un direttore R&S che è l’espressione del vertice aziendale ed è responsabile sul perseguimento degli obiettivi aziendali. Il capo della Ricerca e Sviluppo è colui che realizza il raggiungimento degli obiettivi per nuovi prodotti e nuove tecnologie e in questo caso fino all’ottenimento della registrazione.
Il suo è un ruolo di puro management e quindi di formulazione di strategie, di collegamento dei piani innovativi, di rapporto col mondo scientifico internazionale, di valutazione di nuove opportunità anche nel campo del licensing. E’ comunque colui che formula e gestisce i piani a medio e lungo termine della ricerca farmaceutica, ne propone i budget e si coordina con le funzioni marketing e il vertice dell’azienda i fini di un’adeguata strategia complessiva sul portafoglio prodotti o sulle attività di licensing, acquisizioni o co-development.
Il responsabile di una funzione, che normalmente figura nelle strutture di vertice dell’azienda, necessita di funzioni e ruoli alle sue dipendenze necessari per integrare le operazioni di R&S da parte della struttura operativa. Parliamo del responsabile della pianificazione R&S. Egli ha lo scopo di garantire il rispetto dei tempi e dei costi stabiliti nel budget, nei piani e nei programmi di ricerca, attraverso adeguati strumenti di pianificazione e coordinamento. E’ importante il suo ruolo per individuare e monitorare le risorse necessarie ai diversi progetti, a garantire il monitoraggio per il rispetto dei tempi, dei costi e per il collegamento con le funzioni di marketing e di produzione. E’ una funzione che sostanzialmente può essere vista nell’ambito del project management e quindi può rappresentare una variante del project review e del project auditing e comunque inseribili in quelle funzioni di project coordination.
Altra funzione da poter inserire in staff al direttore R&S è quella del responsabile assicurazione qualità R&S. E’ colui che controlla che vengano rispettate Glp, Gcp e Gmp nello svolgimento delle attività di Ricerca e Sviluppo farmaceutico.
L’aver raccontato, in modo sintetico, per sommi capi, in maniera incompleta e non esauriente, quali siano i ruoli principali all’interno di una normale direzione di Ricerca e Sviluppo, ha un significato divulgativo e di elementare visibilità per chi non è abituato a questo mondo professionale.
In verità è un mondo estremamente complesso con una molteplicità e differenziazione di ruoli e di competenze in ordine ai progetti di ricerca, ai loro avanzamenti e alle professionalità attese. D’altronde lo sviluppo delle tecnologie, il continuo progredire di nuovi modelli scientifici, le nuove frontiere della biotecnologia ci presentano un panorama in cui le caratterizzazioni scientifiche dei ricercatori sono sempre più avanzate. Ed è da notare che le figure professionali da noi sommariamente tratteggiate, seppure presenti nelle varie espressioni organizzative di R&S, interne o esterne all’azienda, hanno un upgrading professionale elevato da sostenere per essere competitive. E i ricercatori italiani possiedono skills necessarie per competere comunque con gli altri centri di ricerca, pur in presenza di condizionamenti di sistema che non favoriscono certamente il loro lavoro.
Infine una annotazione sulla differenza che esiste tra ricerca pubblica e privata. Questa differenza può risultare evidente non solo per la diversa impostazione culturale e filosofica nella ricerca, non solo per la differente componente economica e di investimento il cui rischio è solo nell’ambito dell’impresa privata, ma anche per le caratteristiche differenti in termini di flessibilità e di ruolo tra il sistema privato e quello pubblico. Infatti i ricercatori di aziende private sono continuamente valutati in relazione alle loro performance e hanno nelle loro motivazioni una forte corrispondenza verso ciò che è il risultato della loro attività e quindi del successo dell’azienda, per cui accanto ai valori scientifici come ricercatori assumono particolare valenza quelli di management, di cultura aziendale e di mercato competitivo. [/member]
